陆正齐/汤常永/崔亚雄等研究团队发现：多效生长因子（Pleiotrophin）改善衰老相关的成体海马神经发生减退和认知功能障碍

发布人：党委宣传科发布日期：2023-09-01

随着社会老龄化进程的加快，衰老相关的神经退行性疾病(阿尔茨海默病，帕金森病等)的发病率在老年人中激增，但是目前的治疗手段极其有限。成年脑中驻留的神经干细胞产生新的神经元这一过程即神经发生（Adult hippocampal neurogenesis, AHN)，能够恢复大脑的部分功能。AHN与大脑可塑性、学习记忆以及大脑的损伤后修复密切相关。衰老过程中，神经干细胞增殖和产生新神经元的能力急剧下降，这一变化参与了神经退行性疾病的发生和进展。因此，寻找新的靶点来维持神经干细胞库的稳定，进而改善衰老相关神经退行性疾病至关重要。

近日，意甲直播脑病中心陆正齐/汤常永团队在国际知名期刊Cell Reports发表了题为“Pleiotrophin ameliorates age-induced adult hippocampal neurogenesis decline and cognitive dysfunction”的研究论文。该研究通过多种手段证实了多效生长因子（PTN）缺乏损害了成体海马神经发生和认知功能；在机制上阐明了PTN通过PTPRZ1受体激活AKT信号来调控成体神经发生的分子机制；调节PTN-PTPRZ1-AKT轴可逆转衰老导致的成体发生减少和认知功能障碍。这些结果表明，PTN可能是一个新的改善衰老相关认知障碍的治疗靶点。

△原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.113022

在年轻小鼠体内，敲降PTN导致成体神经发生缺陷:该研究首先利用脑立体定位注射技术，通过向双侧海马齿状回注射shRNA慢病毒来敲降PTN的表达(图1A-C)。经免疫荧光染色发现，增殖EdU⁺ 细胞(图1D)、GFP⁺EdU⁺GFAP⁺Sox2⁺放射状神经胶质细胞(RGLs)(图1E)、DCX^-MCM2⁺ 神经祖细胞(图1F)、DCX⁺MCM2⁺神经母细胞(图1G)、GFAP⁺Sox2⁺ 总的RGL细胞(图1I)、GFAP⁺Sox2^-总的前体细胞(图1I)、分化的BrdU⁺细胞(图1J)、BrdU⁺DCX⁺ 未成熟神经元(图1J)和BrdU⁺NeuN⁺成熟神经元(图1K)的细胞数量均比对照组减少。结果表明，PTN减少抑制NSPCs增殖和分化。

图1：年轻小鼠 PTN 的减少导致成体海马神经发生异常

年轻小鼠海马中，PTN的减少损害海马依赖的学习和记忆行为：在新物体位置识别( NOL)实验和新物体识别(NOR)测试中发现，PTN缺乏组小鼠对新位置和新物体的探索时间比例均低于对照组(图2D-G)。在条件恐惧实验(FCT)中，敲降PTN后小鼠对环境刺激反应的凝滞减少(图2H-J)。敲降PTN的小鼠在水迷宫(MWM)和反向水迷宫 ( RMWM)(图2L-Q)的目标平台的训练学习过程中，寻找到平台的时间更缓慢，穿越平台的次数减少。上述结果表明，PTN的减少损害认知功能。

图2：年轻小鼠海马中PTN的减少导致认知功能受损

NSPCs中特异性敲除PTN抑制了成体海马神经发生：应用Nestin-CreER^T2；Ptn^flox/flox（Ptn cKO）小鼠，发现Ptn cKO组NPSCs的增殖分化明显低于对照组 (图3A-H)。结果表明， NSPCs中特异性敲除PTN损害了海马神经发生。

图3：神经干细胞中特异性敲除PTN导致成体神经发生下降

PTN-PTPRZ1通过激活AKT信号通路促进NSPCs的增殖和分化：在体外培养的NSPCs中，加入PTN或PBS处理后进行RNA测序(RNA-seq)分析，发现PTN能够激活 AKT信号通路；而敲降PTPRZ1受体后，PTN对AKT信号通路的激活作用被抑制。与此同时，通过体内外实验证实了PTN-PTPRZ1通过激活AKT信号通路促进NSPCs的增殖分化。

进一步发现，PTN的表达在衰老小鼠和SAMP8小鼠衰老的成体海马NPSCs中显著减少。应用迷你渗透泵向海马齿状回补充重组PTN蛋白，或者应用脑立体定位注射技术向衰老小鼠双侧海马注射过表达PTN慢病毒，这两种方式均可以促进衰老小鼠海马NSPCs的增殖和分化，并改善认知功能。

图4：PTN发挥功能模式图

研究证明PTN和PTPRZ1是神经发生和神经可塑性中的关键分子；此外，PTN通过激活AKT信号通路促进成体海马神经发生，在衰老和神经退行性疾病中对发挥了重要的调节作用，并可改善认知功能的缺陷（图5）。因此，这项研究中的发现为神经干细胞治疗和认知障碍的治疗提供了新的思路和目标，具有重要的科学意义和应用价值，为未来衰老和神经退行性疾病的治疗提供一定的理论依据。

李浩洋博士、徐莉博士、姜维博士后和丘秀生助理工程师为该研究论文第一作者，陆正齐教授、崔亚雄助理研究员、汤常永副研究员为共同通讯作者。该研究受到了中国科学院遗传研究所郭伟翔研究员和吴青峰研究员的指导，并得到了意甲直播实验医学部韩晓燕主任以及梁淑珍、蔡程程、陈雪芳、胡宇等管理员的支持和帮助。

未来，脑病中心神经免疫团队将继续深耕于脑血管疾病、神经免疫相关疾病的临床和基础研究，并持续与国内外知名科研团队保持交流与合作，促进脑血管病、神经免疫亚专科的全面发展，实现“国内领先，国际一流”的专科目标。